溶酶体酸度下降被认为是阿尔茨海默病的被忽视的“罪魁祸首”

β-淀粉样蛋白在大脑中的堆积导致了阿尔茨海默病的神经变性，这一概念已经存在了几十年，并指导了对潜在治疗的大部分研究。然而，近年来，一些针对这些斑块而开发的有希望的药物已经失败。虽然淀粉样蛋白假说仍然是阿尔茨海默病研究的一个非常活跃的分支，但一些人正在其他地方寻找答案，那些研究溶酶体功能的人正在发现一些非常有价值的见解。

溶酶体是在许多动物的细胞中发现的细胞器，里面装着酸性酶，用于分解、清除和回收废物。由于这个原因，它们被称为细胞的垃圾处理系统，最近的研究已经开始显示这个系统的功能障碍如何在阿尔茨海默病中看到的神经元损伤中起作用。

2019年的一项有趣的研究表明，淀粉样蛋白能够翻转其分子结构，使溶酶体无法识别它们并将其清除。由此产生的失败的溶酶体的堆积被认为有助于神经元的损伤，该研究支持了2015年耶鲁大学的一项研究，该研究显示这同时可以增强有毒蛋白质的堆积。

这项新研究为这一思路增加了进一步的分量，并通过证明溶酶体功能障碍如何在淀粉样斑块完全形成之前就能驱动神经元损伤。作者使用了被培育成阿尔茨海默病的小鼠，并跟踪了溶酶体内的酸含量，因为细胞因该疾病而受伤。

溶酶体的成像显示，随着神经元的损伤，其酸度水平下降。其中一些溶酶体变得更大，因为它们与装满未能被分解的废物的囊泡相互作用，导致囊泡在细胞膜周围聚集成花状隆起。其中一些囊泡被发现含有早期形式的β-淀粉样蛋白，它们继续在细胞内形成丝状物，并在一些受损的神经元中发展成完全形成的斑块。

这项研究的首席研究员Ju-Hyun Lee博士说：“我们的结果首次将在阿尔茨海默病中观察到的神经元损伤归因于脑细胞溶酶体内部的问题，在那里β-淀粉样蛋白首先出现。以前，工作假设大多将在阿尔茨海默病中观察到的损害归因于淀粉样蛋白在脑细胞外堆积后出现的情况，而不是在之前和来自神经元内部的情况。”

科学家们现在正在努力开发针对这种形式的溶酶体功能障碍的治疗方法。在以前的工作中，他们将溶酶体障碍与一个长期与阿尔茨海默病相关的基因PSEN1联系起来，现在他们已经能够证明这种形式的神经元损伤是如何通过将溶酶体的酸度恢复到正常水平而逆转的。

“这一新证据改变了我们对阿尔茨海默病如何进展的基本认识；它也解释了为什么许多旨在清除淀粉样斑块的实验性疗法未能阻止疾病的进展，因为在斑块在细胞外完全形成之前，脑细胞就已经残缺不全了，”研究高级调查员Ralph A. Nixon说。“我们的研究表明，未来的治疗方法应侧重于逆转溶酶体功能障碍和重新平衡大脑神经元内的酸水平。”

该研究发表在《自然-神经科学》杂志上。