吉西他滨联合奈达铂治疗人表皮生长因子受体2阴性晚期乳腺癌的疗效和安全性

本文来源：中华肿瘤杂志, 2021,43(8) : 883-888.

DOI：10.3760/cma.j.cn112152-20200809-00723

本文引用：岳健, 胡南林, 王雪, 等. 吉西他滨联合奈达铂治疗人表皮生长因子受体2阴性晚期乳腺癌的疗效和安全性 [J] .

摘要

目的

评估吉西他滨联合奈达铂(GN方案)治疗人表皮生长因子受体2(HER-2)阴性晚期乳腺癌的疗效及安全性。

方法

选择既往接受过蒽环类和(或)紫杉类药物辅助或新辅助治疗的HER-2阴性复发转移性乳腺癌患者45例，2014年1月至2019年2月在中国医学科学院肿瘤医院接受GN方案治疗。根据实体瘤的疗效评价标准(RECIST)1.1进行疗效评价，根据通用不良事件评价标准(CTCAE)进行不良反应的评估和监测。随访患者的无进展生存时间(PFS)和总生存时间(OS)，分析预后影响因素。

结果

45例患者接受中位4个周期的治疗，其中1例完全缓解，21例部分缓解，客观缓解率为48.9%(95% CI: 33.7%～64.1%)。10例(22.2%)患者出现3～4级白细胞减少，13例(28.9%)出现3～4级中性粒细胞减少，8例(17.8%)出现3～4级血小板减少。3～4级非血液学不良反应主要为恶心呕吐，发生率为4.4%(2/45)。45例患者中，34例死亡，中位PFS为5.1个月(95% CI: 3.9～6.1个月)，中位OS为17.6个月(95% CI: 13.1～20.9个月)。

结论

对于既往接受过蒽环类和(或)紫杉类药物治疗的HER-2阴性复发转移性晚期乳腺癌患者，GN方案是一种有效且耐受性较好的化疗方案。

在复发转移性晚期乳腺癌的治疗过程中，对治疗药物的耐药性是影响治疗的主要因素。对于复发转移性乳腺癌治疗的新化疗方案，要求在克服耐药、延长生存时间的同时，应有较为良好的耐受性。吉西他滨作为一种新型的嘧啶类抗代谢药物，广泛应用于恶性肿瘤治疗中[1]，与铂类药物具有协同作用[2]。吉西他滨联合顺铂方案治疗晚期肺癌的有效率为28%～54%，中位生存时间为7.6～15.4个月，1年生存率为35%～61%[3,4]。吉西他滨联合卡铂治疗晚期恶性肿瘤有效率约为25%～52%，中位生存时间为7.4～15.4个月[5,6,7,8,9]。奈达铂为第2代铂类药物，其治疗机制与顺铂相似，主要通过阻断DNA修复发挥抗肿瘤作用[4,10]。研究表明，奈达铂具有与顺铂同等或比顺铂更高的抗肿瘤活性，且肾毒性更小，其剂量限制性毒性为中性粒细胞和血小板减少[2]。鉴于目前尚无吉西他滨联合奈达铂治疗复发转移性乳腺癌的相关数据，在本研究中，我们采用这一方案治疗了45例人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor-2, HER-2)阴性复发转移性乳腺癌患者，前瞻性观察了其疗效和安全性。

01资料与方法

1．病例选择：

入组条件：(1)年龄为18～75岁的女性患者；(2)经组织病理诊断为浸润性乳腺癌；(3)HER-2表达阴性；(4)既往接受过蒽环类和(或)紫杉类药物辅助或新辅助治疗。HER-2表达状态采用免疫组化和(或)荧光原位杂交(fluorescence in situ hybridization, FISH)方法进行评估。HER-2阴性定义为免疫组化检测结果为(-)或(+)，或FISH检测提示无扩增(HER-2/CEP17<2.2)；(5)经影像学、组织学或细胞学证实有局部复发或远处转移病灶。2014年1月至2019年2月，共纳入在我院接受治疗的符合条件的晚期乳腺癌患者45例，年龄为29～72岁，中位年龄为53岁。本研究遵守《赫尔辛基宣言》，并经过了中国医学科学院肿瘤医院伦理委员会的批准(审批号：17-020/1274)。

2．治疗方案：

患者均接受GN方案(吉西他滨联合奈达铂)治疗。吉西他滨(法国礼来制药有限公司、江苏豪森药业集团有限公司)1 000 mg/m2，静脉滴注，第1天和第8天；奈达铂(江苏奥赛康药业有限公司、齐鲁制药有限公司)70 mg/m2，静脉滴注，第2天(或分为2 d给药)，每3周给药。治疗期间，如果患者持续3 d以上出现4级中性粒细胞减少症、发热性中性粒细胞减少症、3～4级血小板减少症和(或)任何其他3～4级非血液学不良反应(3级恶心和呕吐除外)，则终止治疗，直到症状缓解。

3．疗效评价：

首选CT和MRI检查，根据实体瘤的疗效评价标准(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST)1.1进行疗效评价。

患者接受治疗期间，每2个周期进行疗效评价，持续至病情恶化、出现不可接受的不良反应或患者要求停止治疗。而对于治疗结束时无进展的患者，在治疗结束后的前6个月中，每2个月进行疗效评价，之后每3个月进行疗效评价。疾病进展后则每3个月评估生存状态。

4．不良反应评价：

根据通用不良事件评价标准(Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE)进行不良反应的评估和监测。

5．随访：

主要通过门诊复诊、电话两种方式进行随访，末次随访时间为2019年10月30日，中位随访时间为27.3个月。全部患者未发生失访情况。

6．统计学方法：

无进展生存时间(progression free survival, PFS)定义为从入组开始到第1次出现疾病进展的时间。总生存时间(overall survival, OS)定义为从入组开始到死亡的时间。应用SPSS 22.0软件进行统计分析。生存分析采用Kaplan-Meier方法，预后影响因素的单因素分析采用Cox回归模型。检验水准α＝0.05。

02结果

1．基线资料：

45例患者中，绝经前患者22例，三阴性乳腺癌21例。发生1处转移者16例，2处转移者19例，≥3处转移者10例；发生内脏转移者28例。35例患者在既往的新辅助或辅助治疗中接受过蒽环类药物或紫杉类药物治疗。

2．本次GN方案治疗情况：

一线治疗23例，二线治疗17例，三线治疗5例。治疗周期为2～9个，中位治疗周期为4个。

3．疗效：

45例患者中，完全缓解1例，部分缓解21例，稳定16例，病情进展7例。客观缓解率(objective response rate, ORR)为48.9%(95% CI: 33.7%～64.1%)，临床获益率为84.4%。21例三阴性乳腺癌患者中，完全缓解1例，部分缓解11例，ORR为57.1%。24例非三阴乳腺癌患者中，部分缓解10例，ORR为41.7%。23例1线治疗患者中，完全缓解1例，部分缓解12例，ORR为56.5%。22例≥2线治疗患者中，部分缓解9例，ORR为40.9%。

4．不良反应：

由表1可见，GN方案治疗最常见的不良反应是骨髓抑制。45例患者中，10例(22.2%)患者出现3～4级白细胞减少，13例(28.9%)出现3～4级中性粒细胞减少，8例(17.8%)出现3～4级血小板减少。最常见的非血液学不良反应为恶心呕吐，共29例患者出现不同程度的恶心呕吐，但仅有2例(4.4%)为3级。其他非血液学不良反应包括转氨酶升高20例，脱发9例，均为轻至中度，可逆转，治疗停止即恢复正常。未出现治疗相关死亡。

5．患者生存情况：

45例患者中，34例死亡，中位PFS为5.1个月(95% CI: 3.9～6.1个月)，中位OS为17.6个月(95% CI: 13.1～20.9个月)。亚组分析显示，21例三阴性乳腺癌患者的中位PFS为6.0个月(95% CI: 3.6～8.5个月)，中位OS为17.3个月(95% CI: 5.6～29.0个月)；24例非三阴性乳腺癌患者的中位PFS为5.1个月(95% CI: 3.8～6.4个月)，中位OS为18.8个月(95% CI: 15.9～21.6个月)。三阴性组与非三阴性组乳腺癌患者PFS、OS差异均无统计学意义(P值分别为0.477和0.622，图1、图2)。23例一线治疗患者的中位PFS为6.0个月(95% CI: 3.9～8.1个月)，中位OS为19.4个月(95% CI: 7.4～31.4个月)。22例二线及以上治疗患者的中位PFS为4.6个月(95% CI: 4.0～5.2个月)，中位OS为17.5个月(95% CI: 13.7～21.4个月)。一线治疗组患者与二线及以上治疗组患者PFS、OS差异均无统计学意义(P值分别为0.109和0.830，图3、图4)。

图1三阴性组和非三阴性组乳腺癌患者接受吉西他滨联合奈达铂治疗后的无进展生存曲线

图2三阴性组和非三阴性组乳腺癌患者接受吉西他滨联合奈达铂治疗后的总生存曲线

图3一线治疗组患者与二线及以上治疗组乳腺癌患者接受吉西他滨联合奈达铂治疗后的无进展生存曲线

图4一线治疗组患者与二线及以上治疗组乳腺癌患者接受吉西他滨联合奈达铂治疗后的总生存曲线

6．预后影响因素分析：

对患者年龄、月经状态、分子分型、治疗线数、内脏转移等可能影响乳腺癌患者预后的因素进行单因素分析，结果显示，这些因素均与HER-2阴性复发转移性乳腺癌患者GN方案治疗后的PFS和OS无关(均P>0.05，表2、表3)。

03

含铂类方案在晚期乳腺癌的治疗中占有重要地位。以铂类为基础的化疗方案治疗晚期乳腺癌的中位PFS为6.0～8.0个月，中位OS为8.0～19.1个月[11,12,13,14]。CBSG006研究显示，在乳腺癌患者中，GP方案(吉西他滨联合顺铂)治疗组和GT方案(吉西他滨联合紫杉醇)治疗组患者的OS差异无统计学意义；但在存在同源重组缺陷的乳腺癌患者中，GP方案治疗组患者的ORR率更高，PFS明显延长；在三阴性乳腺癌患者中，吉西他滨联合顺铂(GP方案)治疗组患者较吉西他滨联合紫杉醇(GT方案)治疗组中位PFS明显延长(分别为7.73和6.07个月)[15,16]。

有研究显示，卡培他滨联合顺铂治疗晚期三阴性乳腺癌ORR为63.6%，中位PFS为8.2个月(95% CI：4.8～11.6个月)，中位OS为10.8个月(95% CI：6.5～15.1个月)[17]。吉西他滨联合卡培他滨治疗晚期乳腺癌ORR为28.1%，中位PFS为13.4个月(95% CI：12.6～14.2个月)，中位OS为23.6个月(95% CI：28.2～29.0个月)[18]。奈达铂为基础的化疗方案治疗晚期乳腺癌的中位至肿瘤进展时间(time to progression, TTF)为13.87个月，中位OS为31.53个月，客观有效率为48.2%，而以顺铂为基础的化疗方案治疗晚期乳腺癌中位TTF为8.7个月，中位OS为24.87个月，奈达铂为基础的化疗方案治疗晚期乳腺癌在生存方面有明显优势[19]。本研究的主要研究终点ORR为48.9%(95% CI: 33.7%～64.1%)，中位PFS为5.1个月(95% CI: 3.9～6.1个月)，中位OS为17.6个月(95% CI: 13.1～20.9个月)。从数据上看，中位PFS时间较既往临床研究缩短，可能是由于既往研究纳入的病例以晚期初治患者为主，而本研究纳入的病例一半以上为多线治疗的患者。艾立布林是难治性复发转移性乳腺癌治疗的推荐药物。艾立布林对比长春瑞滨治疗多线治疗后的复发或转移性乳腺癌的多中心临床研究显示，艾立布林组的客观有效率为30.7%(95% CI: 25.2%～36.6%)，较长春瑞滨组[16.9%(95% CI: 12.6%～20.0%)]明显提高(P<0.001)；两组患者的中位PFS均为2.8个月，中位OS分别为13.4个和12.5个月[20]。本研究获得的GN方案治疗复发转移性乳腺癌的结果，中位PFS和OS均较艾立布林治疗有所延长，提示GN方案应用于复发转移性乳腺癌的治疗可以使患者的无进展生存时间有明显获益，远期总生存也将会产生一定获益。

本研究显示，GN方案治疗乳腺癌的不良反应主要集中在血液学方面，其中3～4级白细胞减少发生率为22.2%，3～4级中性粒细胞减少发生率为28.9%，3～4级血小板减少发生率为17.8%，而3～4级非血液学不良反应则主要表现为恶心和呕吐，发生率仅有4.4%。从总体上讲，血液学不良反应的发生率与既往文献报道基本一致，而恶心呕吐的发生率较既往文献报道明显降低[8,21,22]。除此之外，在本研究中并未观察到患者用药后肾功能下降[21,23]。因此，对于肾功能较差的患者可优选考虑选用GN方案治疗。整个研究过程中并未发生严重不良反应或治疗相关死亡。这表明GN方案应用于晚期乳腺癌的治疗耐受性良好，安全性可控。

GN方案远期疗效的影响因素分析显示，Cox回归分析未发现患者生存的独立影响因素，这可能与以下因素有关：(1)本研究为Ⅱ期临床试验，主要终点是ORR及安全性，样本量较少，更为精确的生存数据需要从进一步扩大样本的Ⅲ期临床试验获得。(2)本研究纳入的患者近一半为多线治疗的患者，对GN方案生存数据会有较大的影响。

亚组分析显示，21例三阴性乳腺癌患者的中位PFS为(95% CI: 3.6～8.5个月)，中位OS为17.3个月(95% CI: 5.6～29.0个月)；24例非三阴性乳腺癌患者的中位PFS为5.1个月(95% CI: 3.8～6.4个月)，中位OS为18.8个月(95% CI: 15.9～21.6个月)。三阴性组与非三阴性组乳腺癌患者PFS、OS差异均无统计学意义(P值分别为0.477和0.622，图1、图2)。23例一线治疗患者的中位PFS为6.0个月(95% CI: 3.9～8.1个月)，中位OS为19.4个月(95% CI: 7.4～31.4个月)。22例二线及以上治疗患者的中位PFS为4.6个月(95% CI: 4.0～5.2个月)，中位OS为17.5个月(95% CI: 13.7～21.4个月)。一线治疗组患者与二线及以上治疗组患者PFS、OS差异均无统计学意义(P值分别为0.109和0.830)。

亚组分析显示，三阴性乳腺癌患者的中位PFS较非三阴性乳腺癌患者略有延长(分别为6.0和5.1个月)，一线治疗患者的中位PFS和中位OS较二线及以上治疗患者略有延长(中位PFS分别为6.0和4.6个月，中位OS分别为19.4和17.5个月)，提示GN方案治疗复发转移性三阴性乳腺癌或一线治疗的患者可能会有生存获益，但遗憾的是差异均无统计学意义。

综上所述，吉西他滨联合奈达铂方案治疗晚期乳腺癌有效率较高，安全性更好，尤其在胃肠道反应及肾毒性方面发生率较低，对于多线治疗后患者的治疗有积极意义。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

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