MIT对阿尔茨海默病风险基因的研究揭示潜在的可逆机制

每个人都携带两个APOE基因副本，它有三种变体--APOE2、APOE3和APOE4--而这些基因的具体组合似乎影响着一个人患阿尔茨海默病的可能性。APOE2似乎对该疾病有保护作用，而APOE3是中性的。但是APOE4是与阿尔茨海默病最明显的遗传联系之一，一个拷贝可使风险增加三倍，两个拷贝可使风险增加十倍。

这种基因变体究竟如何影响阿尔茨海默病的风险是许多研究的主题，包括发现由APOE4产生的蛋白质往往在神经元中分解成碎片，导致与该疾病相关的蛋白质团块的堆积。麻省理工学院团队之前的研究发现，该基因导致神经元产生更多的肽，诱导它们变得过度活跃，而且该基因会影响神经系统中其他细胞的功能。

该研究的资深作者Li-Huei Tsai说：“APOE4是一个主要的遗传风险因素，许多人携带它，所以希望通过研究APOE4，这也将提供一个关于阿尔茨海默病的基本病理生理学的更大画面，以及哪些基本细胞过程必须出错才能导致阿尔茨海默病。”

在这项新的研究中，研究人员专注于小胶质细胞，即神经系统中的常驻巨噬细胞。这些细胞侦查病原体或受损的神经元，并将其分解以保护重要器官。

研究小组发现，表达APOE4的小胶质细胞不能正常代谢脂质，导致这些脂肪分子，特别是胆固醇，在大脑中堆积。研究小组发现，这可以抑制神经元的发射，这是阿尔茨海默病晚期的一个症状，并增加炎症，这被认为有助于疾病的进展。

重要的是，这一发现可以打开新的潜在治疗途径。在对含有表达APOE4的小胶质细胞的测试中，研究小组施用了一种名为Triacsin C的药物，该药物破坏了脂滴的形成。果然，小胶质细胞和附近的神经元在治疗后能够更好地“交流”。Triacsin C本身并不适合在人类身上使用，但该团队表示，这种治疗策略的概念证明具有潜力。

该研究的主要作者Matheus Victor说：“我们可以拯救APOE4小胶质细胞对神经元活动的抑制，大概是通过脂质平衡的恢复，现在脂肪酸没有在细胞外积累。”

这项研究发表在《细胞干细胞》杂志上。