科学家发现首个针对甲型肝炎的有效药物疗法

病毒复制周期对于病毒在体内传播并导致疾病至关重要。北卡罗来纳大学医学院的科学家们专注于甲型肝炎病毒（HAV）的这一周期，发现复制需要人类蛋白质ZCCHC14和一组称为 TENT4 poly(A) 聚合酶之间的特殊相互作用。他们还发现，口服化合物RG7834在一个关键步骤上阻止了病毒的复制，防止了肝细胞感染。

这些发现首次证明了在该疾病的动物模型中对HAV的有效药物治疗。这项研究于7月4日发表在《美国国家科学院院刊》（PNAS）上。

研究高级作者、UNC医学系和UNC微生物学和免疫学系教授、UNC全球健康和传染病研究所成员Stanley M. Lemon博士说：“我们的研究表明，用一种口服的小分子疗法靶向这种蛋白质复合物可以停止病毒复制并逆转甲型肝炎小鼠模型的肝脏炎症，为抗病毒疗法提供原则证明，并提供阻止甲型肝炎在爆发环境中传播的手段。”

Lemon在20世纪70年代和80年代曾是沃尔特-里德陆军医疗中心研究小组的成员，该小组开发了第一个给人类注射的灭活HAV疫苗，他说在1990年代中期疫苗广泛使用后，对HAV的研究逐渐减少。随着疫苗接种率的激增，病例在2000年代急剧下降。研究人员将注意力转向了乙型和丙型肝炎病毒，这两种病毒与HAV有很大的不同，会导致慢性疾病。“这就像把苹果和萝卜进行比较，”Lemon说。“唯一的相似之处是它们都会引起肝脏的炎症。”HAV甚至与乙型和丙型肝炎病毒不属于同一个病毒家族。

自2016年以来，甲型肝炎的爆发一直在上升，尽管HAV疫苗非常有效。Lemon指出，并不是每个人都会接种疫苗，HAV可以在环境中长期存在--比如在我们的食物及水中--根据CDC的数据，自2016年以来，美国有超过44000个病例，27000人住院，400人死亡。

在过去的几年里美国发生了几次爆发，包括2017年在圣迭戈发生的主要由无家可归者和非法药物使用驱动的事件，造成约600人严重患病，20人死亡。2022年，在多个州发生了与有机草莓有关的小规模爆发，导致大约十几个人住院。2019年的另一次爆发与新鲜黑莓有关。在全球范围内，每年有数以千万计的HAV感染发生。症状包括发烧、腹痛、黄疸、恶心，以及食欲和味觉的丧失。

2013年，Lemon及其同事发现，甲型肝炎病毒在人类肝脏内发生了巨大的变化。该病毒在离开肝细胞时“劫持”了一些细胞膜，使自己不受抗体的影响，否则这些抗体会在病毒通过血液广泛传播之前将其隔离。这项工作发表在《自然》杂志上，使人们了解到研究人员对这种50年前就被发现的病毒还有多少了解，并且很可能在古代就引起了疾病。

几年前，研究人员发现，乙型肝炎病毒的复制需要TENT4A/B。与此同时，Lemon的实验室领导了寻找HAV复制所需的人类蛋白质的实验，他们发现了ZCCHC14--一种与锌互动并与RNA结合的特殊蛋白质。

“这是目前这项研究的转折点，”Lemon说。“我们发现ZCCHC14非常特别地与HAV的RNA的某一部分结合，该分子包含病毒的遗传信息。而作为这种结合的结果，病毒能够从人体细胞中招募TENT4。”

在正常的人类生物学中，TENT4是细胞生长过程中RNA修饰过程的一部分。从本质上讲，HAV“劫持”了TENT4并利用它来复制自己的基因组。

这项工作表明，停止TENT4的“招募”可以阻止病毒的复制并限制疾病。Lemon的实验室随后测试了化合物RG7834，该化合物以前被证明可以通过靶向TENT4主动阻断乙肝病毒。在PNAS上发表的论文中，研究人员详细介绍了口服RG7834对肝脏和粪便中的HAV的精确影响，以及病毒导致肝脏损伤的能力是如何在经过基因改造的小鼠中大幅减少，从而形成HAV感染和疾病。研究表明，在这项研究中使用的剂量和研究的急性时间范围内，该化合物是安全的。

Lemon说：“这种化合物离人类使用还有很长的路要走，但它指出了一条有效治疗一种我们根本没有治疗方法的疾病的道路。”

罗氏制药公司开发了RG7834，用于治疗慢性乙型肝炎感染，并在一期试验中对其进行了人体测试，但动物研究表明它的毒性可能太大，无法长期使用。

“治疗甲肝将是短期的，”Lemon说，“而且更重要的是，我们的小组和其他小组正在研究能够击中相同目标而没有毒性影响的化合物。”