MIT科学家们在粘液中发现可以对抗真菌感染的分子

麻省理工学院（MIT）的研究人员最近发现粘液中的成分可以与白色念珠菌相互作用，并防止其引起感染。这些分子被称为聚糖，构成了粘液蛋白的很大一部分，粘液蛋白是构成粘液的凝胶状聚合物。

粘液蛋白含有各种不同的糖类，是复杂的糖类分子。越来越多的研究表明，聚糖可以被专门化，以帮助“驯服”特定的病原体--不仅是白色念珠菌，还有其他病原体，如铜绿假单胞菌和金黄色葡萄球菌，麻省理工学院的安德鲁和埃尔纳-维特比教授Katharina Ribbeck说。

领导该研究小组的Ribbeck说：“正在出现的情况是，粘液显示了一个广泛的小分子库，其中有许多针对各种问题病原体的毒力抑制剂，随时可以被发现和利用。”

利用这些粘液蛋白可以帮助研究人员设计新的抗真菌药物，或使致病真菌对现有药物更加敏感。目前，这样的药物很少，而且一些类型的致病真菌已经对它们产生了抗药性。

研究小组的主要成员还包括巴塞尔大学的研究助理Rachel Hevey；乔治亚大学生物化学和分子生物学教授Micheal Tiemeyer；哈佛医学院外科教授Richard Cummings；加州大学默塞德分校分子和细胞生物学副教授Clarissa Nobile；以及俄亥俄州立大学微生物感染和免疫以及微生物学教授Daniel Wozniak。

麻省理工学院的研究生Julie Takagi是该论文的主要作者，该论文于2022年6月6日发表在《自然化学生物学》杂志上。

在过去的十年中，Ribbeck和其他人发现，粘液远不是一种惰性的废物，它在控制潜在的有害微生物方面发挥着积极的作用。在身体大部分区域的粘液中，存在着密密麻麻的不同微生物群落，其中许多是有益的，但也有一些是有害的。

白色念珠菌是微生物中的一种，如果不加以控制就会造成危害，引起被称为鹅口疮的口腔和喉咙感染，或阴道酵母菌感染。这些感染通常可以用抗真菌药物清除，但侵入性白色念珠菌感染血液或内部器官，这可能发生在免疫系统较弱的人身上，其死亡率高达40%。

Ribbeck以前的工作表明，粘蛋白可以防止白色念珠菌细胞从其圆形酵母形式转换为称为菌丝的多细胞丝，这是微生物的有害版本。菌丝可以分泌毒素，损害免疫系统和底层组织，也是生物膜形成的必要条件，而生物膜是感染的一个标志。

Takagi 说：“大多数念珠菌感染是由致病性生物膜造成的，它对宿主的免疫系统和抗真菌治疗剂有内在的抵抗力，对治疗构成了重大的临床挑战。”

在粘液中，酵母细胞继续生长和茁壮成长，但它们不会成为致病性的。

"这些病原体似乎不会对健康人造成伤害，"Ribbeck说。"粘液中有些东西经过数百万年的进化，似乎可以控制住病原体。"

粘液蛋白由数百个聚糖组成，连接到一个长的蛋白质骨架上，形成一个类似瓶状的结构。在这项研究中，Ribbeck和她的学生想探索聚糖是否可以脱离粘蛋白骨架而自行解除白色念珠菌的武装，或者整个粘蛋白分子是否是必要的。

在将聚糖从骨架上分离出来后，研究人员将它们暴露在白色念珠菌中，发现这些糖类集合可以防止单细胞的白色念珠菌形成丝状物。它们还可以抑制粘附和生物膜的形成，并改变白色念珠菌与其他微生物互动的动态。来自人类唾液和动物胃肠粘液的粘蛋白糖也是如此。

从这些藏品中分离出单一的聚糖是非常困难的，因此巴塞尔大学的Hevey小组的研究人员合成了六种不同的糖，这些糖在粘膜表面最为丰富，并利用它们来测试单个聚糖是否能解除白色念珠菌的武装。

Hevey说：“用目前的技术几乎不可能从粘液样本中分离出单个聚糖。研究单个聚糖特征的唯一方法是合成它们，这涉及极其复杂和漫长的化学程序。”她和她的同事是全世界少数几个正在开发合成这些复杂分子方法的研究小组之一。

在Ribbeck实验室进行的测试发现，这些聚糖中的每一种都显示出至少有一些能力可以单独停止成丝，而且一些聚糖的效力与研究人员之前测试的多种聚糖的集合一样。

对念珠菌基因表达的分析发现，有500多个基因在与聚糖相互作用后会被上调或下调。这些基因不仅包括参与菌丝和生物膜形成的基因，还包括其他作用，如氨基酸的合成和其他代谢功能。这些基因中有许多似乎是由一个叫做NRG1的转录因子控制的，这是一个被糖类激活的主调节器。

Ribbeck说：“这些聚糖似乎真的进入了生理途径并重新连接这些微生物。这是一个巨大的分子库，可以促进宿主的兼容性。”

Tiemeyer说，这项研究中进行的分析还允许研究人员将特定的粘液蛋白样本与其中发现的聚糖结构联系起来，这应该允许他们进一步探索这些结构如何与微生物行为相关。

他说：“使用最先进的糖学方法，我们已经开始全面定义粘液蛋白糖的丰富多样性，并将这种多样性注释为对宿主和微生物都有功能影响的图案。”

这项研究，结合Ribbeck以前对铜绿假单胞菌的研究和正在进行的对金黄色葡萄球菌和霍乱弧菌的研究，表明不同的糖是专门用来禁用不同种类的微生物的。

她希望通过利用这些不同的聚糖，研究人员将能够开发针对不同传染病的新疗法。作为一个例子，聚糖可以用来阻止白色念珠菌感染，或者帮助它对现有的抗真菌药物敏感，方法是打破它们在致病状态下形成的丝状物。

Ribbeck说：“单是聚糖就有可能逆转感染，并将念珠菌转化为对身体危害较小的生长状态。它们也可能使微生物对抗真菌药物敏感，因为它们使它们个体化，从而也使它们更容易被免疫细胞所控制。”

Ribbeck现在正与专门从事药物输送的合作者合作，寻找在体内或在皮肤等表面输送粘蛋白糖的方法。她还有几项研究正在进行，调查聚糖类如何影响各种不同的微生物。她说：“我们正在通过不同的病原体，学习如何利用这套神奇的天然调节分子。”

“我对这项新工作感到非常兴奋，因为我认为它对我们未来如何开发新的抗菌疗法有重要的影响，”Nobile说。“如果我们弄清楚如何治疗性地将这些保护性粘蛋白糖送入或增加到人类粘膜层，我们就有可能通过保持微生物的共生形式来预防和治疗人类的感染。”