多个争议点！国产PD-1首次出海受挫，信达生物需补充国际多区域临床试验

2月11日凌晨，信达生物和礼来制药的PD-1信迪利单抗接受了ODAC（美国食药监局肿瘤药物专家委员会）的评审，最终专家委员会以14票赞成、1票反对的投票结果，建议FDA拒绝批准信迪利单抗，要求补充多区域临床试验。

对此，信达生物今晨发布公告称：此次申报与监管机构的交流，锻炼了海外团队，为新管线开发积累了经验。将更加坚定加速布局管线的全球化发展，加速向全球生物制药公司(global biopharma)的转型。

ODAC委员会中，有专家认为信迪利单抗应进行以OS为终点、与K药的头对头试验，也有专家表示头对头试验需要7年多时间开展，建议FDA和申请人找到一个更可行的试验方案。

作为国内出海进度最快的PD-1单抗，信迪利赴美上市接受审批的松紧度，对于中国肿瘤新药项目有很大参考性，因此备受关注。据FDA表示，当前至少有25个主要基于中国临床试验和数据的肿瘤开发项目，申请计划提交、或正在进行FDA审查。

根据Endpoints News报道，礼来（信迪利的中国以外地区商业权益所有方）承诺如果信迪利单抗上市申请能获得FDA批准，他们将在美国提供40%左右的折扣。但价格因素并非是ODAC考虑的重要因素。

此次ODAC会议讨论争议之一在于：信迪利的临床试验Orient-11仅在中国进行，而不是全球多中心临床。FDA在会议中陈述，ORIENT-11的研究人群并未反映美国肺癌患者的种族和民族多样性。仅有单一中国的临床研究数据，不符合FDA采用的国际ICHE17（多区域临床试验计划与设计的一般原则）指南要求。

礼来申辩认为，信迪利单抗的临床试验在中国48个具有肿瘤学专业知识、大量患者的学术中心开展，且FDA曾进行过17次检查：12次检查没有发现任何问题，4次观察问题通过设计纠正得到解决，1次结果待定。这意味着ORIENT-11临床研究的质量符合要求。

FDA针对此举出中国CDE2016年发布的新药申请数据造假等历史问题，怀疑在2018年后开展的ORIENT-11可能会有影响。提问环节，FDA明确在已调查的临床试验中，未发现任何欺诈或数据不完整问题；但其强调：正因为检查范围有限，才更要求多区域临床试验。

争议点二则在于对于信迪利单抗临床试验的主要终点选择，FDA表示OS（总生存期）是肿瘤临床试验中最可靠的疗效终点；而信迪利单抗临床的主要终点是PFS（无进展生存期），OS为次要终点。

另外，由于信迪利单抗临床试验开展之际，在美国默沙东的K药联合化疗即获批用于治疗非鳞状NSCLC，ORIENT-11选择的对照组为一线化疗方案，这也成为一个质疑点。

2021年Q4，信迪利单抗注射液（达伯舒®）销售收入约9亿元人民币；信迪利单抗的4项适应症：一线非鳞非小细胞肺癌、一线鳞状非小细胞肺癌、一线肝癌、至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤，全部进入国家医保目录。

根据信达生物与礼来的合作开发信迪利单抗的条款，信达生物的收益款项包括2亿美元的首付款、8.25亿美元的开发和销售里程碑付款，以及两位数比例的净销售额提成。双方都将保留开发信迪利单抗联合其各自管线中产品及其他合作方产品的权利。

从股市表现来看，资本市场对于信迪利单抗在出海中可能遇到的挫折已有预期，信达生物自2021年12月起一路下跌，至今股价缩水了2/3。本次ODAC会议释放的信号已然十分明确，对于中国即将出海的肿瘤新药而言，多中心的国际临床试验势在必行。